介绍:
结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(NKTCL)在西方国家比较少见,但是在亚洲和南美洲很常见。结外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)(NKTCL)已经被世界卫生组织(WHO)认定为一种新的疾病类型。与侵袭性淋巴瘤相比,NKTCL与EB病毒感染有关,常常累及上消化道,易侵犯局部和向结外扩散。报道的5年总生存率中,早期为40%-90%,进展期为10%-30%,反映不同阶段的选择,治疗方案,放疗剂量和化疗方案。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为最常见的侵袭性淋巴瘤,其标准治疗为化疗(CT)联合放疗(RT)。考虑到DLBCL是化疗敏感型,单纯CT就可以获得较高的完全缓解率(CR)。CT后的CR率可以预测生存的有效终点。RT只被视为CT后部分缓解或完全缓解患者的巩固治疗。相反的是,NKTCL是对放疗敏感,对化疗耐药。放疗是提高局部控制率(LRC)的最有效的方法。然而,由于复发的频率较高,RT对早期NKTCL患者的长期生存获益仍然值得争论。RT最初的目的是控制局部情况,目前还不清楚改进LRC能否提高生存获益。【NK/T细胞淋巴瘤复发能治好吗|NK/T细胞淋巴瘤复发能治疗吗】
研究证明,在接受合适的RT后的高的LRC(接近90%)可获得较好的生存(5年OS接近70%)。低剂量,小范围的RT并不能够有效控制疾病,50%的患者出现局部复发,5年生存率只有40%。包括RT的多学科综合治疗主要是基于小病例数研究。【NK/T细胞淋巴瘤复发还有救吗|为什么NK/T细胞淋巴瘤好了还复发】
由于对最佳治疗方案的不确定性,我们做出了假设:提高LRC可以改善早期NKTCL患者的疾病控制和总生存。为了探讨提高LRC与生存之间的关系,我们使用了现代的统计方法来评估了LRC的RT的剂量效应与生存结局的关系。
方法
研究人群:收集了2000年至2014年1332名中国的早期NKTCL患者。中位年龄为43岁。423名患者LDH(乳酸脱氢酶)升高,987名为I期患者。【NK/T细胞淋巴瘤复发后还能治疗好吗|NK/T细胞淋巴瘤复发后治愈率有多大】
治疗:653名患者治疗模式为CT+RT,215名患者为RT+CT,292名只接受RT,172名只接受CT。RT包括一个扩展的领域包括原发肿瘤和邻近部位.中位剂量为50Gy.86%患者至少为50Gy,14%患者为10-49Gy,4%患者少于40Gy.1040名患者接受了CT,832名(80%)患者予以以多柔比星为基础的化疗方案,208名(20%)患者予以以左旋门冬酰胺酶或者吉西他滨为基础的化疗方案。
统计分析:疗效评判主要是依据国际非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准,有CR,LRR,OS,PFS.采用Kaplan-Meier法计算局部控制率和生存率。群间分析采用对数秩检验。使用卡方检验比较群间的临床特征。Cox比例风险回归分析确定LRC与生存的独立危险因素。【NK/T细胞淋巴瘤复发能活多久|NK/T细胞淋巴瘤复发治疗方案|NK/T细胞淋巴瘤晚期复发能活多久】
在Cox模型中, penalized spline (P-spline) ﻪ允许RT剂量与LRR的对数,疾病进展或死亡存在一个非线性关系。我们使用smoothHR中的dfmacox(degrees of freedom in ﻪmultivariate additive Cox ﻪmodels)功能,在扩展Cox的多因素分析中获得最佳自由度。回归分析是用来评估是否LRC和OS或PFS之间存在线性关系。Cox比例风险回归模型使用rms ﻪpackage和 P-spline。
结果
RT的剂量对LRC和生存的影响
研究证实当剂量为50至52 ﻪGy时,LRR、疾病进展和死亡的风险会急剧下降,然后略有增加。RT的剂量依赖效应在PFS和OS更恒定。研究表明,最佳剂量为50至52 ﻪGy,并确认了RT的剂量依赖效应在LRC,PFS和OS的作用。
RT剂量对LRC和生存结果是一个独立的预后因素
与单纯RT,RT+CT相比,CT(172名)在五年LRC(41% vs 83%;P<001),PFS(18% vs ﻪ59%;P<001),和OS(33% vs 68%;P<001)更差。我们收集了CT后达到CR患者,继续予以RT的数据。CT与CT+RT相比,5年 ﻪLRC (84% vs 47%; P < .001), PFS (67% vs 33%; P < .001), 和 OS (75% vs 55%; ﻪP = .02)。证明了RT在早期NKTCL的一线治疗中是必要的。对放疗后早期NKTCL患者来说,放疗剂量对LRC,PFS和OS是一个独立的因素。
高的RT剂量可以提高LRC或CT的疗效反应
研究证明,RT与CT的先后顺序可以影响5年LRC,RT+CT的患者5年LRC更高。而且,高剂量组(≥50 ﻪGy)患者的LRC获益更大。提示,不论治疗或对CT的初始反应,RT剂量是LRC的重要危险因素。
根据RT剂量,分析LRC与生存获益的关系
根据剂量-反应预测模型,我们得到如下数据,LRC提高10%,PFS提高9.54%,OS提高8.79%,表明提高LRC可以提高生存概率。
LRC与生存获益关系的验证
通过PubMed/MEDLINE,发现有31个研究,3438名病人的数据已进行统计,通过预测模型发现LRC可以预测PFS和OS。
讨论:
这是首次探讨LRC对早期NKTCL患者PFS和OS的影响,并且有了几个重大的发现:放疗对LRC与生存期有剂量依赖效应;在单因素和多因素分析中发现,放疗剂量对LRC,PFS和OS是一个重要的预后因素。通过分析公布的数据,我们发现,早期NKTCL患者中提高LRC与生存获益有密切的联系。这为使用RT提供了强有力的依据。
这项研究为了解早期NKTCL患者RT的剂量效应在LRC与生存结局的关系提供了依据。
DLBCL和NKTCL患者接受RT后可以提高LRC和LC。对于早期NKTCL患者而言,正确的一线治疗方案是非常重要的,因为复发和进展后NKTCL预后很差,3年OS只有29%。我们发现,RT不仅能够提高早期NKTCL患者的LRC,而且能够延长生存。放疗剂量为50 ﻪto 52 Gy时,LRC与生存时间随放疗剂量的增加而增加。我们研究发现50 Gy (可上下浮动5-10Gy)为早期NKLCL的最佳放疗剂量。高剂量组(≥50 ﻪGy)的LRC,FPS和OS比低剂量组 (<50 ﻪGy)好,多因素分析发现RT剂量对LRC、PFS和OS是一个独立的预后因素。LRC在很大程度上依赖于放疗剂量与瘤负荷。在高危早期患者中,系统治疗(CT 和/或 ﻪRT)能够影响生存,这可能是因为CT通过作用于远处微小转移灶来提高生存。合适的RT和有效的全身治疗可能是早期NKTCL的一线治疗方法。
在早期NKTCL患者中,LRC与生存率的关系是直接的,因此,LRC可作为有效的评判指标。但是,对于化疗敏感的DLBCL是相反的,因为DLBCL患者的疗效与初始化疗相关。只接受CR的早期NKTCL患者往往会发展为LRR和疾病进展。因此,与DLBCL不同,早期NKTCL患者的治疗目标是改善LRC,最终可以提高长期生存率。
局限性:
本研究主要是研究RT在早期NKTCL患者中的作用,但是未涉及进展期的NKTCL。进展期NKTCL的治疗方案是不同于早期NKTCL的。然后,本研究未提及放射野与放疗方法对LRC、PFS、OS的影响。现在知道EB病毒与NKTCL发病相关,在统计数据时可注意它的地位。未来需要结合现代RT和成像技术、分子预测指标等探索LRC和生存的关系。
结论:
在早期NKTCL患者中改善LRC可认为是提高PFS和OS。RT在疾病局部控制和维持长期的生存的地位很重要。
NK/T细胞淋巴瘤【临床招募】
1. 试验简介
PD-1/PD-L1单克隆抗体(CS1001注射液)治疗复发或难治性结外自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤的临床试验。
2. 面向患者
经组织病理学确诊的经过以门冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗方案治疗失败的复发或难治NK/T细胞淋巴瘤患者。
3. 关键入选标准
1) 自愿参加临床研究;完全了解、知情本研究并签署知情同意书ICF;愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
2) 签署ICF时年龄≥18岁,且≤75周岁。
4) 经过以门冬酰胺酶为基础的化疗或放化疗方案治疗失败的复发或难治性NKTL。
5) 美国东部肿瘤协作组织(ECOG)体力状态评分为0～1;如果已经活动不便、每天需长时间卧床的病友,不能入组。
6) 必须有至少1个符合Lugano 2014标准的可评价或可测量病灶。
7) 必须提供已染色的肿瘤组织切片及其病理报告或未经染色的肿瘤组织切片(或组织块),用于中心病理复核。
报名方式
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